NIPBL
Le NIPBL a été le premier gène trouvé par les chercheurs pour causer le CdLS. On estime que 60 % de tous les individus atteints de CdLS ont un changement dans le gène NIPBL. Les personnes présentant des signes classiques de CdLS, y compris des traits faciaux caractéristiques et des anomalies des membres, sont susceptibles d'avoir un changement identifié dans le gène NIPBL. Cependant, des changements (ou mutations) dans le NIPBL ont été trouvés chez des individus présentant à la fois des présentations classiques et légères. Le degré de gravité dépend du type spécifique de mutation qui se produit et où la mutation se situe dans le gène NIPBL.
Un changement peut être le résultat d'une troncation (ou d'un décalage de cadre) ou d'une mutation faux-sens. Une mutation tronquante est un type de mutation qui a tendance à avoir un effet plus significatif sur le gène qui peut finalement bloquer la production de protéines. Par conséquent, les personnes présentant des mutations tronquantes présentent généralement une forme plus classique ou plus sévère de CdLS.
Les mutations faux-sens sont un type de mutation différent qui ne modifie généralement que légèrement la protéine. Par conséquent, les personnes présentant des mutations faux-sens présentent généralement des formes plus douces de CdLS, car leurs protéines conservent probablement une fonction résiduelle.
SMC1A et SMC3
Les personnes atteintes de mutations SMC1A ou SMC3 ont généralement moins de différences structurelles, telles qu'une différence de membre ou une différence cardiaque. Ces personnes ont également tendance à présenter une restriction de croissance moins importante que celles présentant des mutations NIPBL. Cependant, les personnes atteintes de mutations SMC1A ou SMC3 auront toujours une déficience intellectuelle pouvant aller de modérée à sévère [Deardorff et al 2007].
Les traits subtils du visage chez les personnes atteintes de mutations SMC1A ou SMC3 peuvent différer de ceux observés dans le CdLS "classique" causé par les mutations NIPBL et peuvent inclure des sourcils légèrement plus plats et plus larges avec un pont nasal plus large et plus long [Rohatgi et al 2010]. Plus précisément, les personnes atteintes de mutations SMC3 ont souvent des synophyrs subtils ou absents (sourcils reliant), un nez plus large avec une pointe plus ronde et un philtrum bien formé (rainure verticale entre la base du nez et la lèvre supérieure).
Alors que les tests génétiques à grande échelle ont augmenté et que de nombreuses personnes présentant des résultats cliniques inexpliqués subissent des tests génétiques, y compris le séquençage de l'exome (qui séquence les 20 000 gènes d'un individu pour trouver des réponses), nous avons découvert que certaines personnes présentaient des changements ou des mutations dans le SMC1A qui n'ont pas de CdLS mais plutôt un trouble convulsif sévère avec déficience intellectuelle [Symonds et al., 2017]. Le type de mutation affectant le gène SMC1A est à l'origine de ces diagnostics différents. Les personnes atteintes de CdLS causées par des mutations SMC1 ont tendance à avoir des mutations faux-sens qui affectent probablement la fonction de la protéine SMC1A, tandis que les personnes atteintes de crises convulsives graves et de déficience intellectuelle ont tendance à avoir des mutations qui annulent probablement complètement la fonction de la protéine SMC1A. Étant donné que SMC1A est sur le chromosome X (et que les garçons n'ont qu'un seul chromosome X et que les filles ont deux chromosomes X), nous ne voyons généralement pas de garçons présentant le tableau clinique des convulsions graves et de la déficience intellectuelle, car ils n'auraient pas de protéine SMC1A fonctionnelle, ce qui ne serait généralement pas le cas. compatible avec la survie par le développement embryonnaire. Nous voyons à la fois des hommes et des femmes atteints de CdLS lié à SMC1A, car les mutations de SMC1A qui causent le diagnostic de CdLS ont tendance à entraîner la fabrication d'une protéine SMC1A, mais avec une fonction réduite par rapport à la forme non mutée.
Nos collègues de la US CdLS Foundation ont développé un merveilleux webinaire spécifiquement sur les femmes SMC1A atteintes d'épilepsie intitulé Phenotypic Analysis of Patients with SMC1A Mutations and Epilepsy et présenté par le Dr Kristin W Baranano PhD. MARYLAND. de John Hopkins trouvéici
HDAC8
Les personnes présentant des mutations dans HDAC8 ont des traits faciaux qui se chevauchent avec CdLS mais affichent généralement une fermeture retardée de la fontanelle antérieure (l'ouverture ou "point faible" sur le dessus de la tête chez les bébés qui se ferme généralement vers l'âge d'un an), des paupières cagoulées, un nez plus large, un schéma de pigmentation de la peau variable et des personnalités amicales. La restriction de croissance a également tendance à être moins significativement affectée par ce gène et une fréquence plus faible de microcéphalie (petite circonférence de la tête) est rapportée.
Chez les femmes, la gravité de la présentation clinique causée par des mutations dans HDAC8 est variable, car ce gène se trouve sur le chromosome X et les femmes ont deux chromosomes X alors que les hommes n'ont qu'un chromosome X et un chromosome Y. Étant donné que les femmes ont deux chromosomes X dans chaque cellule, elles coupent au hasard une copie du chromosome X (appelée inactivation X). Par conséquent, selon le nombre de chromosomes X avec la mutation par rapport à ceux sans mutation qui sont inactivés, cela influencera directement la gravité de leur présentation clinique. (Bien que SMC1A soit également situé sur le chromosome X, ce processus d'inactivation de X ne s'applique pas au gène SMC1A).
RAD21
Les personnes présentant des mutations dans RAD21 n'ont généralement pas de différences structurelles majeures. Les personnes atteintes de mutations RAD21 ont une déficience cognitive plus légère que celles atteintes de CdLS "classique". Ces individus présentent généralement un retard de croissance, des anomalies squelettiques mineures et des traits du visage qui chevauchent le CdLS. [Dardorff et al 2012].
BRD4
La protéine BRD4 est connue pour interagir avec la protéine NIPBL et des mutations du gène BRD4 ont été récemment rapportées chez quelques individus présentant une présentation CdLS atypique [Kline et al. 2018]. Le spectre des caractéristiques cliniques associées à BRD4 n'est pas clair avec si peu de cas rapportés dans la littérature à ce moment [Olley et al. 2018]. Cependant, parmi ceux qui se sont avérés porteurs d'une mutation BRD4, un chevauchement significatif avec CdLS a été noté. Les principales caractéristiques qui se chevauchent observées chez les personnes atteintes de mutations BRD4 comprennent le retard de croissance intra-utérin (IUGR), le retard de développement global, les malformations cardiaques congénitales (PDA, VSD, ASD), la perte auditive, les convulsions et le reflux gastro-œsophagien. Les traits du visage qui se chevauchent comprennent les synophrys, les sourcils arqués, le nez court et les narines antéversées. Plusieurs résultats atypiques du CdLS classique rapportés chez ces personnes comprennent une taille normale, une étiquette d'oreille préauriculaire, un mamelon surnuméraire, une hypothyroïdie, une hyperlipidémie et un corps calleux fin.
ANKRD11
Une modification du gène ANKRD11 entraîne un trouble neurodéveloppemental appelé syndrome KBG. Certaines personnes présentant des mutations dans ANKRD11 ont été signalées comme présentant des caractéristiques cliniques évoquant le syndrome de Coffin-Siris ou le syndrome de Cornelia de Lange. Le syndrome KBG est caractérisé par une déficience intellectuelle et/ou des retards de développement, des traits faciaux caractéristiques (visage triangulaire, brachycéphalie ou tête plus plate, synophrys et hypertélorisme ou yeux largement espacés), de grandes incisives centrales supérieures, des anomalies squelettiques, une petite taille postnatale, une audition conductrice la perte et les anomalies comportementales (telles que les troubles du spectre autistique ou l'hyperactivité) [Swols et al. 2017]. La perte auditive est décrite chez presque 1/3 des personnes atteintes de KBG et elle peut être de transmission (CHL) ou de perte auditive neurosensorielle (SNHL). Certains enfants peuvent également présenter des anomalies costo-vertébrales (zone où les côtes se connectent à la colonne vertébrale), une scoliose et des anomalies EEG avec ou sans convulsions. Des difficultés comportementales telles que l'hyperactivité, les caractéristiques autistiques, les comportements agressifs compulsifs et l'anxiété sont également fréquemment observées. Le KBG peut être assez variable en ce qui concerne les capacités cognitives des personnes concernées, et aucun cas de régression des capacités cognitives n'a été signalé. Comme CdLS, la plupart des enfants auront besoin d'un soutien en classe et d'une éducation spécialisée. Il y a eu plus de 100 cas de syndrome KBG signalés, et bien qu'il soit considéré comme assez rare, il est probablement non diagnostiqué en raison des caractéristiques bénignes présentes chez certaines personnes touchées. Des études suggèrent que les hommes ont généralement des présentations cliniques plus graves que les femmes.
(adapté avec la permission de la US CdLS Foundation)
Les tests génétiques pour le CdLS au Canada sont effectués par l'intermédiaire d'une clinique de génétique de votre région. La clinique de génétique enverra les échantillons aux États-Unis car le Canada n'a actuellement pas accès à ce type de test.
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Le laboratoire de recherche fournit actuellement des tests aux personnes dont les tests sanguins précédents n'ont montré aucun changement dans les gènes identifiés, et aux familles avec plusieurs cas de CdLS
Sarah Raible, conseillère en génétique
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